药品行政法专论读后感细选(24)

1药物代谢动力学在新药设计中的作用
药物代谢动力学性质是除药效外考察新药的另一个重要筛选指标。低毒性、稳定的作用时间以及良好的生物利用度是理想药物不可或缺的3个要素。然而很多药物并不能满足临床要求，出现的问题可能为毒性太高、代谢太快、药效强度不大、吸收不好生物利用度低等。因此根据药物代谢试验反映出来的问题需要对药物的“hot-spot"进行该造。
1. 1对药物分子进行改造，使其在体内不经代谢对先导药物进行结构改造可得到在体内不代谢或仅经水解酶代谢的候选物。在体内不经代谢，可以避免系统酶对药物分子的生物转化，从而减少甚至避免活性代谢产物或者毒性代谢产物的产生。由焦磷酸盐改造而来的骨吸收抑制剂双磷酸盐(hisphosphonates)正是如此。在体外焦磷酸盐可以通过与磷酸钙的结合从而阻止磷酸钙晶体的进一步变化，但焦磷酸在体内较易水解，无法实现与磷酸钙的结合，但如果将焦磷酸中的P-O-P键用P-C-P键取代时，可以得到与焦磷酸盐有相似活性的双磷酸盐，其在体内的代谢途径只有肾排泄。因此，这类安全、低毒的药物在药物设计中常被应用。但是体内存在多种代谢酶，作用底物广泛，因此机理开发药物较难得到。
1. 2对药物分子进行改造，增强其代谢稳定性大部分药物进人体内要经过P450酶系统的作用，经过酶的处理，药物活性大多减弱或者消失，若对药物进行分子改造，阻止其被酶处理快速失活，则可相应增强药物效果。最早用于口服的头抱菌素类药物头抱菌素111，在体内吸收后被代谢为去乙酞头抱霉素111，其体外抑G一菌的作用减弱为母药的https://simgs.baihewenku.com/upload/1/4-1/8。若将药物分子中的3CHOCOCH3改为3-CH3后，代谢稳定性增加。
1. 3对药物分子进行改造，增大其生物利用度，降低其毒性有些药物在研发初期发现生物利用度较低，可以对原药进行修饰，从而达到增大其生物利用度的目的。例如，氨节西林(ampicillin)亲脂性较差，口服用药只吸收30%-40%，将极性基团梭基醋化后生成匹氨西林，口服吸收好，在体内经水解后产生氨节青霉素而发挥作用。同样道理，如果研发初期发现原药毒性较大，努力找到原药的关键化学部位，对其进行尝试性的改造，从而进一步挖掘出毒性较小的修饰物。